Il nodo dell'evasione tumorale e il ruolo delle cellule NK
Le cellule Natural Killer (NK) sono linfociti dell'immunità innata: costituiscono una prima linea di difesa naturale e riescono a riconoscere e distruggere precocemente virus e cellule neoplastiche. Tuttavia, molte forme tumorali riescono a neutralizzarle sfruttando il microambiente tumorale — l'ecosistema circostante che protegge la massa maligna, ne favorisce la crescita e la rende resistente ai trattamenti.

Come sottolinea la dottoressa Vacca: «Una delle sfide più complesse nell'immunoterapia è contrastare la capacità dei tumori di attivare contemporaneamente più strategie di evasione. Per questo abbiamo creato una piattaforma multifunzionale di cellule NK, modificate ad hoc per smontare le differenti difese messe in atto dal cancro».

Una triplice ingegnerizzazione genetica
Le nuove cellule NK ingegnerizzate integrano tre diverse funzioni in un’unica soluzione terapeutica:

Riconoscimento del target (PD-L1): individuano e attaccano le cellule tumorali che mostrano la proteina PD-L1, usata dal tumore come "scudo" per disattivare la risposta immunitaria.

Blocco dell'inibizione (HLA-E/NKG2A): neutralizzano l'asse molecolare con cui il tumore "spegne" le cellule NK e ne sfugge all'azione.

Autonomia e persistenza (IL-15): producono autonomamente l'interleuchina-15, una molecola fondamentale per farle sopravvivere, moltiplicare e mantenere attive a lungo all'interno dell'organismo.

«La vera svolta della nostra piattaforma è proprio la sinergia: uniamo nello stesso elemento la capacità di riconoscere il tumore, l'inattivazione dell'immunosoppressione e l'autosostentamento della cellula. L'obiettivo è avere cellule NK nettamente più efficaci, resistenti e durature», chiarisce Paola Vacca.

I risultati dei test preclinici e le prospettive future
La piattaforma è stata testata in modelli preclinici su diverse forme tumorali sia pediatriche che dell'adulto, tra cui neuroblastoma, medulloblastoma, leucemie e adenocarcinoma pancreatico.

Nei test di laboratorio, le cellule NK ingegnerizzate hanno mostrato una spiccata attività antitumorale e un'elevata capacità di sopravvivenza, mantenendosi efficaci anche in ambienti tumorali altamente immunosoppressivi — una delle cause principali del fallimento delle attuali terapie.

I dati ottenuti forniscono una solida prova scientifica per la futura produzione di immunoterapie cellulari "pronte all'uso", scalabili su vasta scala e accessibili a un gran numero di pazienti, in particolare per coloro che lottano contro neoplasie aggressive o recidivanti.

«I risultati sono estremamente promettenti per l'evoluzione dell'immunoterapia», conclude Vacca. «Anche se serviranno ulteriori passaggi per arrivare alla pratica clinica, abbiamo dimostrato che è possibile progettare cellule capaci di disattivare le difese del microambiente tumorale». Il prossimo passo del team sarà orientato allo sviluppo traslazionale per avviare la sperimentazione clinica sui pazienti.

La rete scientifica e i sostenitori
Lo studio è il frutto di una collaborazione scientifica multidisciplinare che ha visto impegnati:

L'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (Unità di Cellule Linfoidi dell’Immunità Innata e Unità di Immunologia dei Tumori), con la partecipazione del prof. Lorenzo Moretta e dei ricercatori Piera Filomena Fiore, Sergio Forcelloni, Maria Rita Assenza, Maria Teresa Bilotta, Manuela Giansanti e Nicola Tumino;

L'IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova;

L'Università di Würzburg (Germania), con Ignazio Caruana;

L'Università di Roma “Tor Vergata”, con Francesca Nazio.

La ricerca è stata resa possibile grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro nell'ambito del progetto Investigator Grant IG2022-ID 27065 (“Arming NK cells with innovative chimeric activating immunocheckpoints to target suppressive tumor microenvironment”), guidato dalla dottoressa Paola Vacca in qualità di Principal Investigator.